Marc Müller: Intro-Musik

Ali: Ali Willkommen beim Podcast Vitalzeichen, wo wir Forschung und Wissen der Medizintechnik behandeln. Dialyse rettet Leben und doch ist für viele Patientinnen und Patienten eine enorme Belastung. Wir werden euch heute das Thema Dialyse näherbringen und schauen, ob der Dialysator eine echte Niere ersetzen kann. Ein zentrales Bauteil dieser Therapie ist oft unsichtbar: Die Hohlfasermembran, die der Mittelpunkt des Gesprächs sein wird. Mein Name ist Ali und ich werde heute diese Folge des Podcasts zusammen mit meinem Kollegen Anes moderieren. Wir sind Studenten an der Leibniz-Universität Hannover, wir studieren Biomedizintechnik und freuen uns heute, im Rahmen dieses Projekts diese Folge zu moderieren.

Anes: Anes Hallo zusammen, ich bin der Anes. In dieser Folge wird es um die Dialyse gehen. Unser heutiger Gast ist Privatdozent Gerd Klinkmann. Doktor Klinkmann ist Oberarzt für Anästhesiologie und Intensivmedizin an der Universitätsmedizin Rostock und arbeitet als klinischen Scientist an der Schnittstelle von Klinik und Forschung. Seine Forschungsschwerpunkte sind Immunzelltherapie und extrakorporale Therapieverfahren. Eins dieser Verfahren ist die Dialyse. Er wird heute dabei helfen, das Konzept der Dialyse zu verstehen.

Ali: Ali Herr Doktor Klinkmann, schön, dass Sie da sind.

Dr. Gerd Klinkmann: Dr. Klinkmann Ja hallo, ganz freut mich auch sehr, heute hier sein zu dürfen und vielen Dank für die Einladung.

Ali: Ali Sehr gerne. Bevor wir über die Hohlfasermembranen und technische Details sprechen, wollen wir kurz einen Schritt zurückgehen und zum Einstieg die Frage behandeln: Wie wird Dialyse im klinischen Alltag durchgeführt und welche Herausforderungen stellen sich?

Dr. Gerd Klinkmann: Dr. Klinkmann Ja, dann gehen wir mal mitten in die Dinge, würde ich vorschlagen. Und zwar gibt es da verschiedene Bereiche, die wir eigentlich uns anschauen müssen und die wir mitdenken müssen. Sie haben ja gerade schon mich netterweise angekündigt und was ich auch so tue und in welchem Bereich ich tätig bin alltäglich, und das ist die Intensivmedizin. Dialyse kommt historisch aber nicht aus der Intensivmedizin, sondern eigentlich aus dem Bereich der Inneren Medizin, der chronischen Nierenerkrankung. Das heißt, da müssen wir erst mal auseinanderhalten: Es gibt also verschiedene Verfahren, die wir uns genauer anschauen müssen. Dann müssen wir überlegen, wenn wir von Nierenersatztherapie sprechen: Machen wir wirklich mit dem, was wir da technisch zu leisten imstande sind, einen Nierenersatz bei all den Funktionen, die eine gesunde Niere also ausführen kann? Und auch das ist ein ganz spannender Bereich. Das heißt, die erste Kernaussage, die wir vielleicht hier ableiten können für den Alltag, was wir verstehen müssen, ist, dass Dialyse an sich nicht vollumfänglich die Nierenfunktion ersetzt. Wir haben also neben der reinen Entgiftungsfunktion, also hier reden wir ja auch im technischen Bereich häufig über die sogenannten Urämietoxine, dem Einfluss auf auch die Flüssigkeitsbilanz, also den Volumenstatus des Patienten, das Elektrolytmanagement durch den extrakorporalen Kreislauf oder eben den Dialysator der künstlichen Niere, haben wir aber auch für die, wissen wir sehr viele weitere Funktionen der Niere, wie eben endokrine, parakrine Funktionen, die eben ein Dialysator, ein extrakorporales technisches Therapiesystem nicht vollumfänglich oder eigentlich auch überhaupt nicht ausführen kann.

Dr. Gerd Klinkmann: Dr. Klinkmann Dann müssen wir unterscheiden, das hatte ich ja gerade schon gesagt, zwischen dem Setting, in dem wir sind. Das heißt, wir haben ein ambulantes Setting von meistens chronisch niereninsuffizienten Patienten, die dann eben eine terminale Niereninsuffizienz haben und chronisch dialysiert werden müssen. Und wir haben zum Beispiel ein Akutsetting, wie es bei mir auf der Intensivstation der Fall ist im intensivmedizinischen Bereich, wo wir über akute Nierenschädigung, akute Multiorgandysfunktion oder auch Versagen sprechen, mit entsprechend höherer Mortalität und anderen Dynamiken, wo wir dann eben auch ganz andere Rahmenbedingungen finden und eben auch technisch darauf reagieren müssen.

Anes: Anes Okay, Sie haben ja die anderen Funktionen der Niere erwähnt, die über die Detoxifikation hinausgehen. Was sind das denn für Funktionen und wie werden die ersetzt, wenn die Dialyse das nicht machen kann?

Dr. Gerd Klinkmann: Dr. Klinkmann Ja, da sprechen Sie einen ganz wichtigen Bereich an. Das ist eben schwierig, das technisch zu ersetzen, weil ich ja gerade schon gesagt habe, wir haben eben auch hormonelle Funktionen und so weiter. Wir haben Interaktionen mit dem Gefäßsystem, wir haben Interaktionen mit der Nebenniere, wo ja bestimmte Hormone produziert werden und so weiter und so fort. Dementsprechend haben wir auf verschiedene andere Organsysteme, also Signaltransduktionsinteraktionen, zum Beispiel auf den Blutdruck. Hochdruckerkrankungen hängen ja häufig auch mit der Niere zusammen. Das ist ein ganz prominentes Beispiel, was eben auch im Alltag, im ambulanten und im chronischen Setting extrem wichtig ist. Und da wissen wir, da kommen wir natürlich mit einer technischen Lösung, die reine Entgiftung macht oder Volumentherapie, Elektrolytmanagement macht, nicht weiter, das schaffen wir eben nicht. Wenn ich Sie vielleicht noch mal mitnehmen darf auf die Intensivstation, weil ich ja gerade noch was zu den technischen Unterschieden gesagt hatte. Da ist es eben so, dass wir, wie gesagt, im ambulanten Bereiche von der chronischen Dialyse, von der HD Hämodialyse sprechen. Da kommen die Patienten mehrfach die Woche, werden für einige Stunden dialysiert. Und da stellen sich ja auch, und zur Ausgangsfrage zurück, die klinischen Herausforderungen auch im Alltag sind da ganz andere als bei mir im Intensivbereich. Die Patienten haben in aller Regel eine Dialysefistel, also eine arteriovenöse Fistel am Unterarm, weil sie eben mehrfach die Woche über viele Jahre hinweg einen gut laufenden Zugang brauchen, wo eben Blut sozusagen ausgetauscht werden kann. Das Ganze lässt sich auch mit einem zentralvenösen Katheter machen. Das ist aber meistens keine suffiziente Dauerlösung. Die haben eben, da gibt im ganz alltägliche Probleme, Infektionsprobleme, Koagulationsprobleme, dass diese Katheter auch irgendwann verstopfen und so weiter und so fort. Die sind eben sehr anfällig im Vergleich zu einer Fistel. Aber auch Fisteln haben ihre Herausforderungen, die chirurgisch angelegt sind, haben eine lange Geschichte, viele, viele Jahrzehnte Vorlauf. Und so spielen im ambulanten Bereich also ganz andere Sachen eine Rolle als bei mir im Intensivbereich.

Dr. Gerd Klinkmann: Dr. Klinkmann Hier sprechen wir eher davon, dass wir eben akute Schädigungen haben, wie ich es ja schon gesagt hatte, und das sind in den allermeisten Fällen dann akute lebensbedrohliche Schädigungen. Das heißt, wir haben entweder eine Vergiftung von extern oder wir haben zum Beispiel auch, ja sagen wie mal so intrinsische, interne Vergiftungen im Sinne von einer Anlagerung von Urämietoxinen oder Stoffwechselendprodukten, die eben aufgrund von kritischer Krankheit nicht mehr adäquat ausgeschieden und abgebaut werden können. Wir haben eine Volumenüberladung beispielsweise, die der Patient, weil die Diurese eingeschränkt ist oder auch aufgehört hat, nicht mehr alleine regulieren kann. Das heißt, wir haben eine massive Volumenüberladung dieser Intensivpatienten. Das ist ein allgemeines und schwerwiegendes Problem und führt auch zu einer extrem hohen Mortalität dieser Intensivpatienten. Wir haben vor allen Dingen das Thema Elektrolytstörung. Hier spielt das Elektrolyt Kalium eine herausragende Rolle, weil das vor allen Dingen Herzrhythmusstörungen bedingt und die macht dann auch wieder uns das Leben schwer im Alltag, diese Patienten zu stabilisieren und adäquat zu behandeln. Und die Indikation für so eine Intensivdialyse, die lässt sich, und erzählt man den Studenten dann auch häufig gut merken mit den Buchstaben A-E-I-O-U. Azidose, also eine schwere therapierefraktäre Azidose ist eine gute oder eine wichtige Dialyseindikation. Die Intoxikation hatten wir gerade schon gesagt, auch mit verschiedenen externen Substanzen. Auch hier können wir dann noch mal drüber nachdenken, welches Blutreinigungsverfahren auch unabhängig von einer klassischen Dialyse die beste Idee wäre. Elektrolytstörung hatten wir schon besprochen. O für Overload, also die Flüssigkeitsüberladung hatte ich ja gerade auch schon einmal gesagt. Und die Urämie, also die Hyperurämie, die wir dann also nicht behandelt kriegen und die dann auch eben zu Organschädigungen führen kann. Hier haben wir häufig aber Patienten, die im Gegensatz zum ambulanten Setting eine hämodynamische Instabilität haben, die also zum Beispiel Vasopressoren brauchen IV, um eben die Makrohämodynamik, den Blutdruck und so weiter aufrechtzuerhalten. Das heißt vom Dialysemodus her müssen wir hier ganz anders rangehen. Wir brauchen also ein schonenderes Verfahren und deshalb sind hier vor allen Dingen die kontinuierlichen Verfahren dann irgendwann auch in die klinische Praxis überführt. Also keine Hochumsatzhämodialyse, die einige Stunden geht, sondern eher eine mit weniger Blutfluss, mit weniger Dialysatfluss schonendere Variante kontinuierlich über mehrere Tage.

Anes: Anes Könnten Sie einmal so einen technischen Aufbau schildern, also den Vergleich zwischen der klassischen ambulanten Dialyse und zu der Intensivmedizindialyse, die Sie ja gerade erwähnt haben?

Dr. Gerd Klinkmann: Dr. Klinkmann Na der Aufbau an sich ist im Kern gar nicht so unterschiedlich. Na, das heißt, also man hat irgendwo einen vaskulären Zugang, wie gesagt, bei den Ambulanten ist es eben häufig über so eine AV-Fistel, aber gegebenenfalls auch über so permanente Katheter, die teilweise unter der Haut getunnelt werden, damit die Infektionsrate eben nicht so hoch ist und die Liegedauer einfach länger dieser Katheter. Der Intensivpatient hat meistens einen Akutzugang, das heißt einen zentralvenösen Zugang, einen sogenannten Shaldon-Katheter, der auf den Stanley Shaldon zurückgeht, der den mal entwickelt hatte, und über den dann Flussraten von so 100 bis 150 ml Blut die Minute generiert werden müssen im Intensivsetting. Im ambulanten Setting kann das auch mehr sein. Ansonsten ist es dann so, dass man dieses klassische, so ganz einfach gedachte Konzept, das Blut wird eben aus einem Schenkel aus dem Körper entfernt, im extrakorporalen Kreislauf filtriert im weitesten Sinne durch verschiedene Verfahren, diffusiv oder konvektiv, entsprechend gereinigt, sagen wir mal ganz allgemein, und dem Patienten dann wieder zugeführt. Was sich im Intensivbereich als wahrscheinlich größter Unterschied herauskristallisiert hat, ist neben der Blutfluss- und der Dialysatflussrate die Frage der Antikoagulation. Denn hier sehen wir auch eine große Gefahr vor allen Dingen bei Intensivpatienten, die ja verschiedene Organinsuffizienzen haben, eben nicht nur an ihrer Niereninsuffizienz oder Nierenschädigung leiden, sondern meistens auch noch an anderen Problemen. Und ein ganz zentrales Problem dieser Patienten ist häufig, dass sie eine sogenannte Koagulopathie haben. Das heißt also eine Dysfunktion des Gerinnungssystems. Und da hat sich eben gezeigt, dass wenn man einen extrakorporalen Kreislauf für notwendig erachtet, man gut daran tut, dass man die Patienten auch antikoaguliert. Das macht man klassischerweise mit Heparin, da gibt es verschiedene Möglichkeiten, niedermolekulare, unfraktionierte Heparine und so weiter. Das führt aber dazu, dass man also diese Hemmung des Gerinnungssystems systemisch herbeiführt. Das heißt, man antikoaguliert nicht nur den extrakorporalen Kreislauf, sondern auch den Patienten. Wenn wir jetzt daran denken, ein Intensivpatient hat sowieso schon eine eingeschränkte Gerinnung wegen seiner Krankheit oder er ist vielleicht sogar perioperativ, sodass er dann auch ein höheres Blutungsrisiko hat, ein höheres Risiko Komplikationen zu entwickeln, dann ist es natürlich ein schmaler Grat, den Patienten so gut zu antikoagulieren, dass der extrakorporale Kreislauf stabil läuft und an der Fremdoberfläche eben keine erweiterte Koagulation stattfindet, der Patient aber sich auch nicht einer höheren Risikowahrscheinlichkeit ausgesetzt sieht, an Blutungskomplikationen zu erkranken oder theoretisch auch versterben zu können.

Dr. Gerd Klinkmann: Dr. Klinkmann Da hat sich dann vor vielen Jahren die regionale Zitratantikoagulation durchgesetzt. Und das ist eigentlich das auch in den Leitlinien vorrangig empfohlene Verfahren im Intensivbereich für die kontinuierliche Dialyse. Dass man also sagt: Man hat verstanden, dass Kalzium, also ein sehr markanter Faktor in den allermeisten Schritten der Blutgerinnungskaskade ist. Und wenn ich das Kalzium über den Zusatz von Zitrat als Chelatbildner aus dem Blut entferne, dann habe ich eine sehr effektive Hemmung der Blutgerinnung. Und das muss ich nicht systemisch machen, sondern das mache ich beim Eintritt des Blutes in das Extrakorporalverfahren, also außerhalb des menschlichen Körpers. Und somit kriegen wir dann eine regionale Antikoagulation hin, die nur im extrakorporalen Kreislauf ist und nicht im Patienten. Und das ganze therapiert man dann im Prinzip damit, dass das Blut, was zurückgegeben wird, dann wieder mit Kalzium versetzt werden muss, dass man also eine Kalziumkonzentration, eine freie Kalziumkonzentration aufrechterhält bei der Rückgabe des Blutes, sodass natürlich im Patienten auch die Blutgerinnung wieder funktionieren wird. Somit schafft man, und das zeigen die Daten sehr effektiv und dementsprechend steht es auch in der Leitlinie, eine sehr effektive Standzeit der Extrakorporalsysteme bei hoher Effektivität, aber deutlich geringeren Blutungskomplikationen, die dann natürlich wieder mehr Sicherheit für unsere Patienten bedeuten. Das Ganze ist dann noch ein bisschen komplexer, weil wir ja über die Zugabe von Zitrat-Kalzium-Komplexen, die natürlich auch in den Patienten ja gespült werden, sozusagen doch einen nicht unwichtigen Eingriff in den Säure-Basen-Haushalt des Patienten bewirken und wo wir natürlich hier dann täglich, teilweise auch mehrfach, engmaschig monitoren müssen, welchen Impact das eben auf gegebenenfalls Verschiebungen in den sauren oder basischen Bereich der Patienten haben kann und dementsprechend teilweise uns dann auch gegen eine Zitratantikoagulation entscheiden, wenn der Patient das eben metabolisch nicht toleriert. Dann ist man manchmal dazu gezwungen, doch auf Heparin zu wechseln. Die erste Wahl wäre aber im Intensivbereich für kontinuierliche Verfahren immer die Zitratantikoagulation. Und das ist so eines der ganz wichtigen Unterschiede im Setting. Also die Dialysedosis ist eine andere, die Blutflussraten und Dialysatflussraten sind andere und die Wahl der Antikoagulation ist auch eine sehr spezielle, zugeschnittene auf die besonderen Bedürfnisse dieser Intensivpatienten.

Anes: Anes Danke für die ausführliche Antwort. Mit der nächsten Frage wollen wir das Kernbauteil der Dialyse behandeln und zwar die Hohlfasermembran. Wieso eignen sich diese als Filter?

Dr. Gerd Klinkmann: Dr. Klinkmann Das ist eine gute Frage. Das hat ja auch eine lange Entwicklung über mehrere Jahrzehnte hinter sich. Wo fangen wir an? Also vielleicht: Der moderne Dialysator ist im Prinzip Bündel aus Tausenden von Hohlfasern. Das Blut fließt hier intraluminal und das Dialysat fließt extraluminal. Das heißt, wir haben dieses Grundprinzip der Dialyse, dieses Gegenstromprinzip. Damit generieren wir oder mit dieser Bauweise sozusagen generiert man eine maximale Oberfläche bei relativ kleinem Volumen und kann dann auch im Rahmen der Effektivität, Selektivität der Dialysatoren optimale Bedingungen schaffen. Das heißt, wir haben eine sehr hohe und spezifische Oberfläche. Das generiert uns die Möglichkeit, eine hohe Clearance pro Bauteilgröße, würde ich mal sagen, zu generieren. Gängige Größen sind da so 1,5 bis 2,5 Quadratmeter je Dialysator. Wir können die beiden, und das haben wir ja gerade schon angesprochen, Konzepte Diffusion und Konvektion hier sehr gut anwenden und eine Trennung, also Reinigung des Blutes nach Molekülgröße generieren. Das Ganze hat natürlich auch strömungstechnische Gründe, sage ich mal, weil dieses Gegenstromprinzip erhält natürlich auch Konzentrationsgradienten und verbessert damit die Effizienz. Also im Prinzip könnte man sagen: Die Hohlfasern an sich sind viele Tausende parallel Minireaktoren sozusagen. Und wir kriegen da eine hohe Oberfläche bei kleinem Volumen hin, weil wir es Ganze natürlich auch praktisch einsetzbar machen wollen.

Anes: Anes Wie groß ist diese Oberfläche denn im Vergleich zur Niere? Also Sie haben mir gerade gesagt 1,5 bis 2,5 Quadratmeter. Wie viele hat die Niere und wie wird es technisch geschafft, diesen Unterschied auszugleichen?

Dr. Gerd Klinkmann: Dr. Klinkmann Die Fläche der Niere, da gibt es unterschiedliche Angaben. Was wir wissen ist, wir haben so 1 bis 2 Millionen Nephrone, die jeweils sozusagen wo ja Glomeruli und der Tubulusapparat sind na. Wir haben einmal im Prinzip dieses Kapillarknäuel Glomerulus. Das wird so ungefähr mit einer ähnlichen Fläche angegeben, ist aber deutlich effektiver. Wir machen ja im Glomerulus die Ultrafiltration im Menschen, die wir dann mit der künstlichen Niere oder mit der Dialyse irgendwie auch nachzuahmen versuchen. Die schafft ja irgendwie 180 Liter pro Tag. Im Tubulussystem wird ja dann aktiv rückresorbiert, sekretiert, Feinjustierung auch von Elektrolyten gemacht und so. Das versuchen wir mit der Niere nachzuahmen. Das geht mäßig gut bis schlecht. Immerhin so, dass man Leute damit über Jahrzehnte am Leben erhalten kann. Aber trotzdem haben diese Patienten weiterhin, und das ist ein großes Problem vor allen Dingen in dem chronischen Dialysebereich, ja im Prinzip eine Art Niereninsuffizienz, die sie zurückbehalten, also immer weiter trotzdem eine Toxinlast, eine Überladung des gesamten Organismus mit Abbauprodukt, die eben sonst nicht in dieser Konzentration im Plasma, aber auch in den verschiedenen Kompartimenten und Geweben vorhanden wäre. Deshalb weiß man, Dialysepatienten, chronische Dialysepatienten vor allen Dingen, haben ein deutlich höheres Risiko für verschiedene Folgeerkrankungen, chronische Erkrankungen, Gefäßerkrankungen, Organinsuffizienzen und so weiter, kardiovaskulär deutlich erhöhtes Risiko, eher und mit einer höheren Wahrscheinlichkeit zu versterben, aber auch langfristig chronisch krank zu verbleiben. Und ein großer Grund dafür ist die Toxinlast, die auch dann dazu führt, dass es unter anderem erhöhten oxidativen Stress im gesamten Organismus gibt. Und dieser führt dann im Akutbereich zu einer doch nicht zu vernachlässigenden, ja sagen wir mal Inflammationsreaktion. Zum ein durch die ja, eigentlich weniger Leistung des extrakorporalen Kreislaufs als das normale Organ, zum anderen durch den extrakorporal Kreislauf selbst, der natürlich Stichwort Biokompatibilität auch einen Einfluss auf das Kompartiment Blut hat, was hat dann extrakorporal sozusagen reagiert. Zum anderen dann aber auch im chronischen Dialysepatienten so eine nicht ganz hohe, aber doch immer evidente und anwesende, ja sagen wir mal subklinische Entzündungsreaktion macht, womit man sich seit vielen Jahren auseinandersetzt und verstanden hat, dass man die doch bekämpfen sollte, um eben den Patienten dieses kardiovaskuläre Risiko, Risiko für weitere chronische Erkrankungen zu nehmen.

Dr. Gerd Klinkmann: Dr. Klinkmann Da gibt es von Claudio Ronco aus Vicenza, der sehr, sehr verdient ist um Blutreinigungsverfahren vor allen Dingen im Rahmen der Hämoadsorption auch, aber auch große wichtige Studien gemacht zu Dialysedosis auch bei Intensivpatienten, die sogenannte Inflammation-Mitigation-Hypothesis. Dass man eben festgestellt hat, dass man mittlerweile auch eben nicht nur Urämietoxine clearen soll im chronischen Bereich, sondern sich eben auch mehr um diese Entzündungsreaktion kümmern sollte, um den Patienten eben den Leidensdruck zu nehmen und wenn auch nicht Mortalität, aber zumindest Lebensqualität generiert, ja, vielleicht aber sogar auch einen positiven Impact auf ein verlängertes Leben haben kann. Man hat aber auch in den letzten Jahren vor allen Dingen erkannt, um das zusammenzufassen: Das ist ein ganz wichtiger Aspekt dieser ganzen Reinigungsverfahren. Es sind nicht nur der Fokus auf die sogenannten Urämietoxine.

Ali: Ali Wie wir bereits wissen, Hohlfasermembranen sind eine schon etwas ältere Erfindung, sie wurden seit den 60ern entwickelt. Mit welchen Materialien hat man ursprünglich gearbeitet und wo lagen die Probleme?

Dr. Gerd Klinkmann: Dr. Klinkmann Ja, das ist jetzt so ein geschichtlicher Abriss, den können wir mal versuchen. Ich versuch's mal so kurz wie möglich so ein bisschen vielleicht zusammenzufassen. Da müssen wir zwei Sachen so ein bisschen betrachten. Das eine ist, in der Geschichte der Membranentwicklung spielt immer das Material eine große Rolle und damit verbunden vor einigen Jahrzehnten schon die große Debatte um die, das hatten wir gerade schon mal angesprochen, sogenannte Biokompatibilität. Das wurde dann auch sehr zentral vor vielen Jahren das Dogma, Membranen und Materialien zu entwickeln, die eben durch eine sehr, sehr gute Biokompatibilität darstellbar sind und glänzen und eben nicht nur die reine Effektivität, Filtrationsleistung, Selektivität und so weiter, sondern eben auch diesen Bereich abbilden. Startpunkt ist im Prinzip, ja sozusagen die Cellophan-Ära, das sind so die frühen Dialysatoren. So die ersten klinisch prägenden Dialysegeräte nutzten Cellophan-basierte Membranen. Das ist im Prinzip regenerierte Zellulose, damals vor allen Dingen so Schlauch-, Flachmembrankonzepte bis hin zur Entwicklung von sogenannten Parallel so Platten-Dialysatordesign. Nils Alwall ist da ein großer Name, der sowieso in der Geschichte der Dialyse neben Willem Kolff nicht wegzudenken ist. Kapillarmembran '64 dann großer Meilenstein mit der ersten Hohlfasermembran, erster Hohlfaserdialysator. Darüber hatten wir gerade schon gesprochen durch Optimierung des Verhältnisses Membranoberfläche zum Volumen, große Standardisierbarkeit auch durch die Schwäche der Zellulose, der Herstellung der Zellulose.

Dr. Gerd Klinkmann: Dr. Klinkmann Dann kam sozusagen die große Zeit des Cuprophans, ikonisches Material. Das ist auch regenerierte Zellulose, in einem speziellen Verfahren hergestellt. War sehr erfolgreich, weil doch sehr effizient. Aber vor dem Hintergrund der Biokompatibilität, die ich gerade ja schon mal so in den Raum oder in den Ring geworfen hatte, könnte man sagen, war sie sehr laut. Na war also: Sie hat ein großes Rauschen erzeugt rein biologisch, starke Komplementaktivierung vor allen Dingen ganz am Anfang der Sitzung, also in den ersten Minuten der Kontaktzeit des Blutes mit dem Extrakorporal-, mit der artifiziellen Oberfläche. Vor allen Dingen transiente Leukopenie, Neutropenie, also auch immunmodulatorisch, die teils dann auch zu einem schlechten Gasaustausch im Sinne einer Hypoxämie führt, vor allen Dingen in den ersten halben Stunde der Dialyse. Daraus entstand dann auch so ein bisschen das klinische Bild des sogenannten First-Use-Syndroms, dass man also durch diesen Erstkontakt massive Immunmodulation im Sinne von Komplementaktivierung, Neutropenie, Hypoxämie und so weiter bei diesen neuen Cuprophan-Dialysatoren. Zellulose wurde dann modifiziert, Hemophan, Triacetat. Man könnte sagen, das wurde chemisch entschärft. Man war sich diesem Problem dann also im Rahmen dieser Biokompatibilitätsdiskussion bewusst und trotz des Siegeszugs des Cuprophans über die ganze Welt hat man verstanden, dass man das irgendwie verändern muss ingenieurswissenschaftlich, um eben nicht nur die Effektivität und Selektivität eben zu erhöhen, sondern eben auch die Biokompatibilität, und hat verstanden, dass viele Hydroxylgruppen auf der Zelluloseoberfläche ja diese Kontaktreaktion eher begünstigen. Das ist ganz gut, wenn man die modifiziert. Acetylierung spielt da zum Beispiel, also Zellulose-Acetat oder Triacetat, spielen da eine Rolle. Und damit konnte man zumindest erreichen, dass die Komplement- und Leukozytenaktivierung in den Patienten geringer ausfiel in der modifizierten Zellen. Das heißt Cuprophan war tendenziell reaktiver als diese modifizierten Zellulosemembranen, die aber im Endeffekt auch nur eine ein Zwischenschritt darstellten.

Dr. Gerd Klinkmann: Dr. Klinkmann Das heißt, um zusammenzufassen: Heutzutage reden wir über synthetische Membranen, keine Zellulosemembranen mehr. Da hat man eine bessere Kontrolle über die ganze Membranarchitektur. Das heißt, wir haben eine Zeit lang heute auch schon wieder raus aus der Klinik Low-flux und High-flux-Dialysatoren benutzt. Low-flux-Dialysatoren werden meines Wissens nach nicht mehr benutzt. Ich kann jetzt nicht für die ganze Welt sprechen, aber zumindest in der Welt, die ich überblicke. Wir reden über Oberflächenladung, wir reden über Hydrophilie oder additive Substanzen, eben an die Oberfläche von Membranen gebunden werden können und auch über adsorptive Effekte, die Membranen teilweise ausüben können. Ein ganz berühmtes Beispiel dabei ist die oder vielleicht auch in der Intensivmedizin sehr relevant gewesen, das Polyacrylnitril. Das ist eine negativ geladene Substanz. Wenn die zusammen mit den sogenannten ACE-Hemmern gegeben wurde, dann traten schwere anaphylaktoide Reaktionen auf ,ne. Das vor allen Dingen unabhängig vom Komplementsystem, war eher aufs Bradykinin zurückzuführen, also diese Bradykinin- oder auch Kallikrein-Kinin-Achse hin zu anaphylaktoiden Reaktionen. Also das hat die Patienten doch sehr gefährdet. Das ist dann makrohämodynamisch auch blutdruckwirksam und macht dann den Patienten, wie man so schön sagt, instabil hämodynamisch und das ist natürlich ein großer Nachteil. Und das wäre zu nennen an 69 als ja, sagen wir mal Paradebeispiel einer Biokompatibilität, wie sie eben nicht gewollt ist na, oder wie sie eben nicht gut ist. Heutzutage spricht man dann, hat man dann eher so Polysulfonmembranen, Polyethersulfon, also PES ist ja sicherlich schon mal aufgeteilt, die sind eben mechanisch relativ stabil, die sind permeabel, High-flux ist da möglich und die sind eben klinisch gut verträglich, haben eine hohe Biokompatibilität und vor allen Dingen hat mit der Einführung dieser High-flux-Dialysatoren dann auch man die Möglichkeit bekommen, das Phänomen der sogenannten Backfiltration, also auch, also eines noch höheren Einfluss auf die Flüssigkeitsbilanz des Patienten zu generieren.

Dr. Gerd Klinkmann: Dr. Klinkmann Wir bewegen uns also im historischen Abriss von beginnend mit Zellulose, schwieriger Herstellungsprozess, geringe Biokompatibilität hin zu synthetischen Materialien Polysulfon, Polyethersulfon, deutlich besser steuerbar, deutlich standardisierter produzierbar, High-flux möglich, dann weiter in den Bereich, dass man auch über Selektivität Porengröße nachdenken kann. Medium-Cut-off-Membran, High-Cut-off-Membran, da spielen eben dann die Themen eine Rolle, welche Molekülklassen, welche Substanzklassen möchte man aus dem Patienten entfernen. Das ist ein ganz großes und breites Thema, vor allen Dingen im Intensivbereich. Das hatte ich ja schon mal gesagt, wo es vor allen Dingen nicht nur um die Urämietoxine geht, sondern eben auch, wenn wir jetzt an das große Problem weltweit denken der sogenannten Sepsis na, also der systemischen Inflammationsreaktion, dysregulierte Immunantwort. Dort spielen halt verschiedene Signaltransduktionsmoleküle eine Rolle, die vor allen Dingen Zytokine, Chemokine in den Bereich der Mittelmoleküle fallen. Mittelmolekül-Clearance ist seit einigen Jahrzehnten, seitdem es eigentlich Dialyse gibt, ist die Mittelmolekül-Clearance ein riesengroßes Thema, wenn nicht sogar ein riesengroßes Problem. Und so ist es auch bei den Intensivpatienten. Da haben sich dann vor allen Dingen so Medium-Cut-off-, High-Cut-off-Membranen sagen wir mal etabliert, wenn wir eine verbesserte Mittelmolekül-Clearance noch im Vergleich zu einem High-flux-Dialysator haben wollen. Aber die haben natürlich auch Nachteile. Und hier wäre vor allen Dingen dann auch der Bereich, um den es heute nicht gehen soll, der Hämoadsorption zu nennen, der eben dadurch glänzt, eine besonders effektive Mittelmolekül-Clearance zu haben, und der ist ja auch vor allen Dingen im Bereich der Intensivmedizin ein sehr, sehr intensiv beforschte. Das war also so ein bisschen der Abriss hin zu den heutigen Membranen, wie wir sie haben. Das Thema wird sicherlich weitergehen, dass man Membranen auch coaten kann, dass man gewisse Oberflächenstrukturen verändern kann, nicht nur im Sinne einer verbesserten Ladung, sondern eben auch hinsichtlich einer verbesserten Selektivität, vor allen Dingen aber hinsichtlich einer Verringerung der Inflammationsreaktion, die sicherlich auch bei Intensivpatienten im Akutsetting eine nicht untergeordnete Rolle spielt. Da ist deutlich mehr Forschungsbedarf noch notwendig und da sind wir dabei. Wir sind da sehr gespannt auf die nächsten Jahre und auf die nächsten Studien, die auch hier in Rostock laufen, ob wir da noch weitere Innovationen im Membranbereich sehen werden.

Anes: Anes Wir haben ja jetzt über die Biokompatibilität von den Hohlfasern geredet. Welche Folgen hat die Hämolyse für die Patienten und Patientinnen, die Langzeit auf die Dialyse angewiesen sind?

Dr. Gerd Klinkmann: Dr. Klinkmann Ja, Hämolyse ist im Prinzip ein relevanter Faktor sowohl im Akut- als auch im chronischen Setting. Das heißt zu diesen Stressreaktionen, von denen ich gerade schon gesprochen habe, sowohl die Hämolyse als auch alle anderen, die wir gerade schon besprochen haben, setzt den Körper natürlich, obwohl man ihm ja helfen will, weil er eine Organinsuffizienz hat oder der Intensivpatient eben mehrere Organinsuffizienzen, einen zusätzlichen Stress aus im Sinne von Zellzerfall, von Zellzerfallsprodukten und all das führt wiederum zu ,ja, nachgeschalteten Signaltransduktionskaskaden, zu Immunmodulation, zu Immunsuppression, die den Patienten eben potenziell schädigen. Was wir wissen eben, ist, und das hatte ich ja gerade auch schon angesprochen, vor allen Dingen bei chronischen Dialysepatienten ein deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, also an kardiovaskulären Erkrankungen zusätzlich sowohl zu erkranken als auch zu versterben vorzeitig, als auch dann weiter die Überladung mit dann Zellzerfallsprodukten durch Hämolyse, ne. Und da wissen wir sehr gut, dass das eben auch weiterhin zu einer Inflammationsreaktion, die sowieso durch den Kontakt mit dem extrakorporalen Kreislauf und den künstlichen Oberflächen da ist, führt und man die behandeln muss und man die dann versuchen muss zu reduzieren, als auch eben durch die anfallenden Zellzerfallsprodukte. All dies löst immer wieder Reaktionen des Körpers, Reaktionen des Immunsystems aus, die energieaufwendig sind und die ungünstig sind im Rahmen einer Herstellung einer Homöostasereaktion des Körpers, und das ist das, was wir immer erreichen wollen: Homöostase.

Ali: Ali Es wird aktuell intensiv daran geforscht, Schwächen wie diese zu kompensieren. Wie sehen die Hohlfasermembranen der Zukunft aus?

Dr. Gerd Klinkmann: Dr. Klinkmann Genau, das hatte ich ja gerade schon mal in der historischen Entwicklung so ein bisschen anklingen lassen. Das heißt für verschiedene Aspekte müssen wir uns Gedanken machen, was auch die letzten Jahre schon stattgefunden hat. Das heißt, wir sind im Materialbereich deutlich besser geworden, deutlich hemokompatibler geworden. Jetzt geht es um zum Beispiel die Porengröße, das hatte ich gerade schon mal so ein bisschen anklingen lassen: Medium-Cut-off-Membran, High-Cut-off-Membran. Da spielt vor allen Dingen das Albumin eine große Rolle, weil wir wissen, dass je größer ich die Poren mache (Albumin hat ja 65 Kilodalton ungefähr), desto mehr Albumin entferne ich. Und das ist ein ganz anderer großer eigenständiger Bereich, den wir denken müssen. Das ist also die Frage: Wie wichtig oder unwichtig ist es, das zu fokussieren, dass wir Albumin entfernen oder eben nicht? Die Intention vergangener Ingenieursgenerationen, will ich's mal nennen, war häufig ein Albuminverlust bei Hämodialyse so gering wie möglich zu halten. Dieses Dogma der nephrologischen Welt muss man hinterfragen mit dem Hintergrund, dass wir derzeit sehr viel mehr Erkenntnisse als noch vor einigen Jahren haben zur Bedeutung zum Beispiel des Albumins im menschlichen Körper, zur Funktionalität des Albumins, wo wir also nicht nur um die reine Konzentration, also in Quantität, sondern eben auch eine qualitative Analyse messen, die eben Bindungsverhalten, onkotischer Druck, aber auch den Impact auf den Säure-Basen-Status, aber auch Inflammationsreaktionen mitdenkt. Und mit diesem Verständnis, was wir noch weitertreiben müssen, müssen wir auch die nächsten Generationen der Dialysemembranen anders vielleicht denken, in dem Sinne, als dass wir den Albuminverlust oder eben nicht aktiv mitdenken ,ne. Das ist ein ganz wichtiger Bereich, der in den nächsten Jahren aus meiner Sicht weiter an Fahrt aufnehmen wird, sowohl im Intensiv- als auch im chronischen Setting. Der zweite ist im Prinzip das Surface-Engineering. Es gibt ja mittlerweile auch schon Vitamin-E-gecoatete Membranen. Es gibt im Intensivbereich auch Membranen, die teilweise Zytokine entfernen können, die teilweise auch Endotoxin entfernen kann, wenn wir jetzt über inflammations- und Infektionsreaktionen reden, dass wir also auch die Frühphase eines septischen Geschehens, eines septischen Schocks sozusagen positiv beeinflussen können, unabhängig von der reinen Clearance von wie Urämietoxinen, sondern eben auch anderen Target-Proteinen, die vielleicht in dem Akutsetting eine Rolle spielen. Also Surface-Modifications, auch das spielt dann weiter vor dem Hintergrund der Biokompatibilität, der Hämokompatibilität eine sehr, sehr große Rolle und dann aber auch die Wechselwirkung mit dem Dialysat. Ich hatte gerade über Backfiltration gesprochen und dann weitere Kombinationslösung auch, ich hatte gerade über Mittelmolekül-Clearance auch schon gesprochen hinsichtlich Sorbent-Technologien, dass wir eben also Coupled-Filtration-Adsorption, dafür gibt es ja schon viele Ansätze, viele Studien, das auch weiterdenken, um die Effizienz zu erhöhen. Aber natürlich vor allen Dingen, und das ist ja auch seit vielen Jahren im Fokus einiger Forschungsgruppen weltweit, das Thema ambulante und tragbare Dialyse,ja. Durch den ja wirklich großen Umsatz und Bedarf an Flüssigkeiten, die eben verschoben werden, ist das ja wirklich ein Nadelöhr, was immer noch nicht hinreichend gelöst ist. Es gibt sehr, sehr vielversprechende Ansätze verschiedener Gruppen, so auch hier in Rostock, die intensiv beforscht werden. Und da, glaube ich, dürfen wir in den nächsten Jahren einige Innovationen erwarten, die, ich hoffe es für die Patienten, doch dann auch den Weg in die klinische Praxis und in die Patientenversorgung finden werden.

Anes: Anes Was sind aus Ihrer Sicht die größten Herausforderungen bei der Erforschung?

Dr. Gerd Klinkmann: Dr. Klinkmann Ja, das ist so ein bisschen auch anschließend an das letzte Thema natürlich einerseits der Bereich, und ich hoffe, das ist so ein bisschen rübergekommen jetzt, dass wir eben nicht nur über Nierenersatz im engeren Sinne sprechen, sondern dass wir über Blutreinigung im weiteren Sinne sprechen. Dass wir eben von der medizinisch-physiologisch oder auch pathophysiologischen Seite verstehen müssen: ja Gegen welchen Gegner kämpfen wir eigentlich? Und dass wir diesen noch besser qualitativ bewerten müssen. Das heißt, wenn ich jetzt zum Beispiel in den Intensivbereich gucke und über Sepsis spreche, dann ist das Thema Blutreinigungsverfahren in der Sepsis ein sehr, sehr großes Thema, ein sehr, sehr wichtiges Thema. Wir haben aber trotz vieler Studien, trotz verschiedenster Systeme, auch membrangebundener Systeme, noch keine hinreichend gute Evidenzlage, dass wir wirklich diesen Patienten mit spezifischen Blutreinigungsverfahren wirklich in dem Sinne helfen, dass wir ihnen ein besseres Überleben generieren, dass wir ihnen bessere Ausgangsrahmenbedingungen und Umgebungsbedingungen für eine gute Heilung, für eine schnelle Wiedererlangung ihrer Homöostase generieren können. Das heißt, wir müssen vor allen Dingen neben der rein technischen Ingenieurswissenschaftlichen Leistung, die zu erbringen ist, die auch auf einem sehr guten Weg ist meiner Meinung nach, eine pathophysiologische Leistung weiter vorantreiben. Da sind wir dabei, in dem Sinne, als dass wir die Krankheiten noch besser verstehen und dementsprechend noch besser verstehen: Helfen wir oder wo können wir vor allen Dingen mit der Domäne Blutreinigung am besten helfen? ,ja, Dass wir eben von einem ,ja, Widespread Use sozusagen unselektiv ganz selektive Patientenklientel herausarbeiten können, wo wir uns sicher sind durch Screening-Methoden, aber auch Therapiemonitoring, dass wir ihnen sinnvoll helfen bei, ja, den nicht zu vernachlässigenden potenziellen Nebenwirkungen, wir haben lange darüber gesprochen, die so ein Extrakorporalsystem mit sich bringt. Biokompatibilität, aber eben auch die Notwendigkeit AV-Fisteln, die Notwendigkeit von Katheteranlagen, die natürlich auch theoretisch Komplikationen beinhalten könnten. Und diese Kosten-Nutzen-Rechnung, die muss man immer wieder machen, immer wieder neu adjustieren und die muss für die Entscheidung so einer Therapie immer wieder zugunsten des Patienten ausfallen. Und wenn das nicht der Fall ist, dann sollte man das auch sehr, sehr selektiv einsetzen oder sich auch eben dagegen entscheiden. Aber da muss man tatsächlich sagen, die große Herausforderung ist neben dem rein Ingenieurswissenschaftlichen das Verständnis der Krankheiten, die wir behandeln. Vor allen Dingen im Intensivbereich, weil wir hier über komplexe multidimensionale Syndrome sprechen, die schwer fassbar sind, wo wir uns in Konsensus- und Leitliniengremien alle paar Jahre, sagen wir mal adjustierte Definitionen erarbeiten. Sepsis, ARDS und so weiter. Das sind also komplexe Syndrome mit vielen Dimensionen, denen wir artifiziell versuchen einen Namen zu geben, einen Rahmen zu geben, um sie besser fassen zu können, die aber sehr schwer diagnostisch wie auch therapeutisch fassbar sind. Und deshalb ist da auch die große Herausforderung herauszuarbeiten, welche distinkte Therapie wir den Patienten in welcher Phase auch zeitlich gesehen der Erkrankung am besten zugutekommen lassen, um damit eben auch einen klinischen Benefit für die Patienten herausarbeiten zu können. Ne, das ist aus meiner Sicht neben der konkreten Ausgestaltung von Dialysatoren, Membranen, Schläuchen, Kathetern und so weiter die allergrößte Herausforderung.

Anes: Anes Okay, zum Abschluss haben wir noch eine etwas persönlichere Frage: Was motiviert Sie, sich mit diesem Thema zu beschäftigen?

Dr. Gerd Klinkmann: Dr. Klinkmann Ja, das ist eine sehr gute Frage, vielen Dank. Auf Basis all der Dinge, die ich jetzt gesagt habe, glaube ich, lässt sich das mit dem Wort Faszination zusammenfassen. Faszination einmal für die Komplexität des menschlichen Körpers, Faszination für die Komplexität der Pathophysiologie, mit der wir uns täglich beschäftigen müssen. Faszination aber auch für den technischen Bereich und die ,ja, Anerkennung von medizinischen, grundlagenwissenschaftlichen, ingenieurswissenschaftlichen Innovationen über viele Jahre und realisieren zu können und auch zu dürfen, was doch technisch alles möglich ist. Was vor fast 100 Jahren technisch schon möglich war, was heute technisch möglich ist und auch den zukünftigen Ausblick, was in 10, 20, 30 Jahren technisch möglich sein wird. Wir sind im Bereich der Entwicklung von künstlichen Organen schon sehr weit gekommen. Aber es ist auch noch ein langer Weg vor uns, denn es gibt immer noch Organe und Organsysteme, die wir nicht ersetzen können oder nur insuffizient und wo wir besser werden können und sollen. Das alles aber auch vor dem Hintergrund des gesellschaftlichen Nutzens, den wir damit herausarbeiten können. Also auch diese kritische Fragestellung: Wie sinnvoll ist welches Verfahren in welcher Phase der Behandlung der Erkrankung der Patienten? Also sowohl die Perspektive Patient, dem geholfen werden kann, die Perspektive der ärztlichen Tätigkeit, die Perspektive der Naturwissenschaft, der Ingenieurswissenschaft, aber auch einfach die Faszination an dieser gesamten Komplexität und wie wir weiter versuchen die zu verstehen und zu beeinflussen. Das motiviert mich persönlich.

Ali: Ali Danke für die Antwort. Herzlichen Dank Herr Doktor Klinkmann für diese spannenden Einblicke in ein Thema, das oft im Hintergrund bleibt, aber für Millionen Menschen lebensentscheidend ist. Wir kommen jetzt zum Ende dieser Folge. Wir hoffen, dass die Folge informativ für Sie war, liebe Zuhörerinnen und Zuhörer.

Anes: Anes In der nächsten Folge erwartet euch das interessante Thema Brustimplantate. Aus welchen Materialien werden sie produziert, wie gefährlich und wie körperfreundlich sind sie? Mehr Infos dazu in der nächsten Folge.

Marc Müller: Outro-Musik